中药药对配伍机制的现代研究

 

  药对是指中医临床上常配伍行使的相对固定的两味药,可互相督促加强药效,或者互相限造、调度以减轻毒副效力。平淡以同类相须、相辅相成、相反相成、相造为用等规定举行配对。如麻黄配石膏一温一寒,使麻黄散表寒而不帮里热,石膏清里热而不遏表寒;桂枝配芍药一散一收,桂枝汤方中以桂枝之辛温,解肌祛风,芍药之酸寒,敛阴和营;麻黄配杏仁,起落相因,相得益彰,共调肺气宣发肃降之机。古代医药文籍如《神农本草经》中“药有阴阳配合,子母兄弟”及“七情和合”等配伍表面的纪录,《内经》中对药对雏形举行了纪录。近代陈述药对的专著《施今墨药对临床体味集》《药对论》《中医临床常用对药配伍》《中药药对大全》《中药药性论》等床用药的常用情势,其配伍次序向来是人们钻探的热门,但因为拥有繁杂性使得钻探并没有很大的打破,而药对行为中药复方构成的主题,呈现了经典单固定便于钻探。以是,钻探药对配伍次序可行为钻探复方配伍次序的首要切入点之一,从而揭示其配伍次序及科学内在,深化开采和抬高中药复方的配伍表面,为复方的配伍机造钻探供给线索和根据。同时,为以药对为根基的中药新药开垦供给钻探思绪。本文将对药对配伍的今世钻探举行综述,为从此药对配伍次序的深化钻探供给鉴戒。

  药对进程配伍后,因为两药之间发作化学反映使得首要药效因素品种、溶出率发作改变,从而抵达增效减毒的宗旨。目前多采用质谱与色谱连结的门径对药对配伍前后的分别因素举行了解,以期研讨其配伍后化学因素的改变次序,为临床用药供给参考。

  孟翔宇等[6]采用HPLC-MS/MS和时间对麻黄和甘草配伍前后首要药效因素甘草苷、甘草酸、甲基麻黄碱和麻黄碱的量举行了定量了解,结果创造,麻黄-甘草共煎液中甘草酸、麻黄碱和甲基麻黄碱的量比各单味药的水煎液量均有所添加,从而正在有用因素量的改变方面阐了然药对配伍的增效机造。Wu等[7]通过HPLC对白芍和白术配伍后的首要化学因素举行定量了解,结果创造,药对配伍后白芍苷、芍药苷、白术内酯I的量明显添加。邢婧等[8]通过RP-HPLC对淫羊藿和川芎配伍后的的8种化学因素举行定量了解,结果创造,配伍后川芎嗪、阿魏酸、藁本内酯等首要因素的量明显添加,为二者配伍加强药效供给了根据。

  药物举行配伍后除了会改观有用因素的量,还会影响毒性因素的溶出。王晖等[9]通过RRLC-Q-TOF-MS联用时间了解药对中分别量的白蔹与必然量的造川乌配伍后的化学因素改变,创造跟着白蔹比例的添加,造川乌浸积物中生物碱的量呈上升趋向,煎煮液中生物碱类因素的量呈消浸趋向。这也许是白蔹中的淀粉类因素逼迫了乌头生物碱溶出,添加其浸淀,消浸了其毒性。章津铭等[10]采用HPLC-MS时间并连结Q-TOF/MS对附子-甘草配伍后浸积物的化学因素举行检测。结果创造,附子单煎液浸积物中的毒性因素双酯型生物碱的量低于附子-甘草配伍后合煎液中浸积物的量,推求也许是二者配伍后因为甘草、附子中的因素发作互相效力,使其毒性因素被连结从而存正在于浸积物中,以抵达配伍减毒的效力。马增春等[11]行使UPLC-TOF/MS时间对人参-附子药对配伍后的化学因素举行钻探,以期阐明其配伍后的减毒机造,钻探证明,人参-附子药对合煎液中毒性较大的因素去氧乌头碱、次乌头碱的量分明消浸。从而证了然人参-附子药对配伍后确有消浸附子毒性的效力。

  Xu等[12]通过水蒸气蒸馏法、时间和总体积积分的门径对莪术-三棱药对挥发油中的因素及其量举行了解,结果创造配伍后发作了38种新的因素,且相对量抵达了19.380%,药效高于配伍前。推求三棱正在与莪术配伍中也许饰演首要的脚色,督促了新的化学因素的天生,从而抬高了药效。李孟璇等[13]通过HPLC时间对人参、白术单煎液与合煎液的化学因素改变举行了解,考查指纹图谱创造二者合煎时发作了1个新色谱峰,而正在单味药的兼并液中未见此色谱峰,从而证明二者配伍合煎是导致新化学因素天生的出处。杜芹芹等[14]采用HPLC与电喷雾质谱(ESI-MS)时间对人参加何首乌配伍后人参皂苷的改变举行了钻探,结果创造,插足何首乌后溶液中发作了新皂苷20R-人参皂苷Rg3。Fu等[15]采用GC-MS色谱联用时间并连结化学计量学门径对桃仁-红花配伍后的挥发油因素举行定性、定量了解,正在桃仁、红花、桃仁-红花药对平划分判断出了26、49、59种因素,占总量的78.42%、81.08%、82.48%。结果证明,桃仁-红花药对举行配伍后,挥发油的因素与单味药比拟发作了较大的改变,并不是二者因素的加和,而是天生了某些新的因素如壬烷、3,3-二甲基庚烷等。

  综上所述,药对举行配伍后可使有用因素、毒性因素的溶出率发作改变,通过督促有用因素的溶出或逼迫毒性因素的溶出从而消浸毒副反映,抵达增效减毒的效力。除此除表,还也许发作某些新的因素以扩充药物的调治局限。

  药对进程配伍后,因为中药因素繁杂,各因素之间正在体内发作互相效力。以是,常通过测定药动学参数,考查药物因素体内的摄取、漫衍、代谢、渗出等药动学特色对其配伍机造举行钻探。除此除表,还采用生物效应的门径对药物代谢酶的活性举行测定,通过逼迫或诱导药物代谢酶的活性使药物体内代谢进程及其效力部位的药物浓度发作改变,以揭示药对配伍的科学内在,为临床的合理用药供给根据。

  目前,看待药对配伍后体内摄取处境的钻探多人通过测定某些首要因素的药动学参数来举行。Li等[16]将川芎、当归、川芎-当归配伍溶液ig平常和血亏模子大鼠,考查首要活性因素阿魏酸的药动学特色改变,创造当归和川芎配伍给药后,平常和血亏模子大鼠体内阿魏酸的药-时弧线~t)和峰浓度(Cmax)明显增大,肃清率(CL)明显消浸。与当归组比拟,当归-川芎药对配伍后血亏模子大鼠的表观漫衍容积(Vd)、半衰期(t1/2)、AUC0~t和AUC0~∞明显添加。这证明川芎与当归配伍后可能添加漫衍量,拉长半衰期,从而添加血亏模子大鼠对阿魏酸的摄取,起到协同调治血亏症的效力。霍慧灵等[17]采用UPLC-MS/MS时间钻探麻黄-石膏配伍前后麻黄类生物碱的血浆药动学,证实了麻黄-石膏配伍后麻黄类生物碱的药动学特色均有分明的改变,与单味药比拟达峰时辰(tmax)缩短,摄取速率加快,使生物利费用抬高。Song等[18]通过UPLC-MS/MS对麻黄-杏仁配伍前后各效应因素的血药浓度举行钻探,结果创造与孤单用麻黄比拟,去甲麻黄碱、去甲伪麻黄碱、麻黄碱、伪麻黄碱的tmax均被缩短,麻黄生物碱的均匀滞留时辰(MRT0~t)消浸,去甲麻黄碱、去甲伪麻黄碱、甲基麻黄碱的t1/2和Vz/F消浸。以上形象证明,药对配伍后加快麻黄生物碱的摄取督促消亡,淘汰体内积攒,抬高了药物的平安性。Wang等[19]通过HPLC-MS对桂枝-甘草配伍后的药动学参数举行钻探,结果创造二者配伍后首要因素肉桂酸、甘草苷、异甘草素、甘草次酸的Cmax和AUC0~∞明显添加,甘草苷、异甘草素、甘草次酸的CLz/F明显消浸。证明药对配伍后可能督促活性因素的摄取、减缓消亡从而加强药效。

  [20]对大鼠划分ig当归、白芍、当归-白芍配伍溶液后,通过UPLC-MS联用时间丈量血药浓度并对其药动学特色举行钻探,结果创造,单给当归组和当归-白芍组中的阿魏酸和香草酸可以神速正在肝脏和肾脏漫衍,且当归-白芍组中阿魏酸和香草酸的浓度大于当归组,证明配伍后可能督促当归中有用因素的漫衍。宋帅等[21]采用UPLC-MS/MS了解大鼠ig麻黄-杏仁药对水提物后5种麻黄生物碱、野樱苷和苦杏仁苷正在首要脏器构造中的漫衍处境,结果创造,药对配伍后D-野樱苷正在构造中的漫衍淘汰,这也许是麻黄-杏仁药对配伍后发作了毒性拮抗效力。5种麻黄生物碱、野樱苷和苦杏仁苷正在肺部构造中均有较高漫衍,这也许是两药配伍后药效加强的出处之一。刘春芝[22]采用GC考查丹参-丹皮配伍后对丹参正在家兔构造漫衍的影响,结果创造,二者配伍后可以督促丹皮正在构造中的漫衍,并添加其正在心、肝中的浓度。

  [23]通过大鼠体表肝微粒体温孵法钻探吴茱萸中的首要因素吴茱萸次碱对黄连中生物碱肝代谢的影响,创造吴茱萸次碱对黄连中的生物碱因素体表肝代谢存正在弱逼迫效力,且对分别生物碱因素的逼迫水平存正在分别。由此推求,吴茱萸中的首要因素吴茱萸次碱通过特异性逼迫CYP450酶的活性,消浸黄连中的生物碱因素的代谢速度,并使其代谢水平减幼。从药动学的角度揭示了黄连-吴茱萸药对配伍后发作的互相效力对体内代谢的影响,看待二者配伍临床的合理用药起到了辅导性效力。王抚梦等[24]通过测定动物肝脏微粒体酶的活性来钻探半夏-厚朴配伍后正在动物肝脏的代谢处境,结果创造,半夏配伍厚朴后逼迫了肝脏微粒体酶的活性,延缓了药物正在肝脏中的代谢速率,抵达了消浸毒性的宗旨。

  [25]行使UPLC-MS并连结主因素了解(PCA)法,钻探造川乌单煎液、造川乌与白芍共煎液正在大鼠肠内菌中的代谢分别,从中确定了7个分别物;造川乌与白芍配伍后正在大鼠肠内菌的效力下,除塔拉胺表,其他醇氨型生物碱的相对量均低于造川乌单煎液,而单酯型生物碱和双酯型生物碱的相对量则高于造川乌单煎液,为造川乌配伍后药效分别供给了物质根基。由此可见,药物配伍后入血因素发作分别也许与药物体表共煎相闭。陈稚[26]通过离体粪便温孵法钻探枳实-白芍药对配伍后正在大鼠肠道菌群中的代谢改变,钻探创造,二者配伍后可以减慢柚皮苷、芍药苷、橙皮苷和新橙皮苷的代谢,延缓其正在体表肠道菌发作生物转化。证了然药对配伍后可以督促正在体内的滞留,松弛药效,督促药效的阐发。

  [27]采用LC-MS/MS钻探雷公藤配伍甘草后雷公藤内酯酮的渗出改变,结果创造二者配伍后正在尿样中雷公藤内酯的渗出量分明高于配伍前,证了然雷公藤配伍甘草后可以加快雷公藤内酯的渗出,这也许是二者配伍后毒性消浸的出处之一。朱钊铭[28]采用UPLC-MS/MS对麻黄-白术配伍后大鼠渗出物中的首要效应因素举行定量了解,结果创造,二者配伍后,白术可以督促麻黄生物碱的渗出,淘汰其正在体内的蓄积;麻黄可以延缓白术内酯的渗出,添加其正在体内的蓄积从而起到增效减毒的效力。

  [30]通过考查血液流变学目标对丹参-丹皮药对配伍后的清热活血效力举行钻探,结果创造,丹参-丹皮配伍后可以逼迫家兔的体温上升、淘汰红细胞压积、逼迫血浸增速,对全血黏度、血浆黏度有必然的改观效力,且效力优于单用丹参或丹皮组,证明丹参-丹皮配伍行使确实可以抬高药效。邢学锋[31]通过观察汗腺空泡发作率、汗腺导管面积等目标对药对配伍后的发汗效力举行钻探,结果创造药对配伍后的药理效力要优于孤单用药。Chiu等[32]通过考查心肌细胞H9C2天生的谷胱甘肽的数目,证实了黄芪、当归配伍后护卫心肌细胞、淘汰氧化毁伤的效力分明优于单味药。

  [33]。以是,可采用体液代谢组学时间对药对配伍前后的生物象征物举行判断和代谢途径了解,为中药药对配伍机造的今世钻探供给首要的生物学根据。

  [34]。Li等[35]通过UHPLC-QTOF/MS时间并连结形式识别门径了解红花当归合煎液、单煎液干扰血亏模子大鼠后血浆和尿液的内源性代谢物的分别,共寻得14种潜正在生物象征物,并通过MetPA数据库修建代谢通道。结果创造,对血亏模子大鼠举行给药干扰后,各组目标均取得回调,且当归-红花配伍给药组分明优于各孤单给药组。证明当归、红花也许是通过上调或下调相干代谢物的量起到调治效力,而且药对举行配伍给药后可以起到协同增效的效力。周本宏等[36]采用体液代谢组学时间钻探分别配伍比例时天麻-川芎药对对偏头痛大鼠尿液内源性物质代谢的影响,创造9个潜正在生物象征物并对其举行机闭判断和代谢途径了解,以为配伍后的效力机造也许涉及到三羧酸轮回及氨基酸代谢等进程,揭示了中药多种因素合伙效力于多个靶点的归纳调治成就。Li等[37]通过UHPLC-Q-TOF/MS并连结形式识别门径对当归和川芎配伍后的药理机造举行钻探,找到导致溶血性再生妨碍性血虚疾病的12条代谢通道,并指认出13种内源性代谢物对阐发药理效力发作影响,以为当归-川芎配伍后首要通过硫胺素、鞘脂类代谢途径调度内源性代谢物的水准从而阐发药效,而且与单味药比拟,其药效明显加强。

  [38]。而基于中方子剂繁杂的因素-靶点-通道钻探思绪,将病症与方剂中的有用因素映照正在生物分子汇会合,然后对方剂中的有用因素与病症相干靶点举行钻探,寻得汇会合的相干节点和通道,能很好地治理中药繁杂的效力机造这一困难。Zhang等[39]采用汇集药理学和实行验证的门径对甘遂-甘草药对配伍后对肝癌腹水的调治机造举行钻探,通过TCM和DrugBank数据库找到已知的甘草-甘遂所含的化学因素和调治腹水的药物及靶标分子举行药物效力的靶标预测;PPI数据库寻得最具拓扑特色值和最大互相效力值的靶标举行汇集修建了解,从而创造甘遂-甘草药对配伍后调治肝癌腹水也许是通过调度抗利尿激素渗透即ADRB1-PIK3CG-AVPR2信号轴阐发药效。Zheng等[40]通过汇集药理学的门径筛选丹参-三七药对换治心脑血管疾病的活性因素以及心脑血管疾病的相干靶标,通过聚类了解修建药物-靶标-疾病汇集。钻探创造,通过汇集药理学时间可以从分子水准的层面直观地创造丹参-三七配伍后可通过多条潜正在途径对心脑血管疾病发作协同效力。Yue等[41]使用汇集药理学的门径对当归-红花配伍后调治血瘀证的效力机造举行钻探,获胜地表明了药对配伍后潜正在的调治血瘀证的药理效力机造。

  3方面举行,并赢得了必然的发扬。然而,正在物质根基方面,首要以一面药效因素为根基举行定性、定量钻探;正在药动学方面,首要以配伍后单个或几个有用因素举行药动学特色分别钻探,但粗心了多组分之间的互相效力;正在药理效力方面,首要通过考查心理病理目标、孤单采用代谢组学或汇集药理学时间对其内正在机造举行钻探。以是,本文针对这些亏折提出了如下瞻望。

  BSA)[42]对药对配伍后全部发作改变的因素举行全部了解。植物代谢组学时间通过高通量、高聪敏度的今世了解仪器对植物代谢产品举行悉数的定性和定量了解,目前已遍及行使于中药化学因素受药材种类、孕育境况、采收时令、炮造门径等成分的影响而发作改变的钻探[43-44],如李震宇等[45]采用植物代谢组学时间钻探醋造前后白芍等药材化学因素的改变。以是,药对配伍机造的化学因素钻探亦可采用植物代谢组学的思绪,视一种药物看待另一种药物化学因素的影响。正在全体的钻探门径上,可通过多种了解时间纠合行使从全部了解药对配伍前后的化学分别,对图谱了解时可采用质谱的BSA法,将药对配伍后共提物的质谱数据扣除此中一味药的质谱数据,将与之配伍的单味药的质谱数据与该药配伍前的质谱数据比拟较,从而悉数了解药对配伍前后全部化学因素的全局限别改变(图1)。

  [46]行使到药对配伍后药动学机造的钻探中,行使AUC自界说权重系数,将各因素举行整合,最大限造表征药对配伍后多组分的全部治理次序、全部效应物质正在生物体的存留特质。除此除表,还可正在药对配伍的药动学机造钻探与药对配伍后的代谢组学钻探之间筑树桥梁,将基于代谢组学的多组分药动学钻探思绪[47]行使于药对配伍的机造钻探中,对药代象征物与代谢组学筛选出的内源性生物象征物举行皮尔逊相干了解,达成表源性中药化学因素与内源性生物象征物的闭系了解(图1)。

  -多靶点-多通道协同效力的特色,笔者以为应通过药物配伍后的化学因素全部钻探增加配伍后药物活性数据库,通过汇集药理学时间对配伍前后的靶点群和通道反响数目举行钻探,开头预测二者协同用药的合理性及其效力机造;采用代谢组学时间举行验证,从分别主意创造相干代谢通道与信号通道,并钻探药对配伍后全体分别代谢物和基因、卵白间的互相关系,从而深化阐明药对配伍的药理机造(图1)。

  3方面举行悉数编造的钻探。从而更深化彻底地阐明药对增效减毒的配伍机造,同时为钻探复方配伍次序及中药新药开垦奠定根基。

  来 源:宋 佳,高晓霞,田俊生,秦雪梅,杜冠华,周玉枝. 中药药对配伍机造的今世钻探 [J]. 中草药, 2017, 48(21):4367-4374.返回搜狐,查看更多